新生兒先天性代謝異常疾病篩檢作業手冊


貳、新生兒先天代謝異常篩檢之疾病簡介

一、先天性甲腺低能症

        甲狀腺素(thyroxine;T4)是促進腦部和身體生長發育與新陳代謝所不可或缺的一種荷爾蒙,發育中的嬰兒若缺少甲狀腺素,會產生嚴重的代謝緩慢與生長發育遲緩現象,尤其是腦部發育受損而產生嚴重的智障。

        先天性甲腺低能症(congenital hypothyroidism)在國內是很常見的一種內分泌代謝異常疾病,發生率約為1/3,000。典型的嬰兒患者臨床上有持續性黃疸、表情癡呆、哭聲沙啞、皮膚毛髮乾燥、臍疝氣、腹脹、便秘、呼吸及餵食困難、生長發育遲緩,若未能及時治療,日後將有身材矮小及智能殘障等症狀。造成先天性甲狀腺低功能症的原因可分為下列幾類:

         (一)甲狀腺生長發育不良

                1、無甲狀腺(athyreosis)

                2、甲狀腺發育不良(thyroid hypoplasia)

                3、異位性甲狀腺(ectopic thyroid)

         (二)甲狀腺素合成異常

                甲狀腺合成甲狀腺素的功能異常,這是一種體染色體隱性遺傳疾病。

         (三)下視丘一腦下垂體甲腺低能症

                先天下視丘或腦下垂體發生機能障礙,以致不能控制甲狀腺合成與分泌甲狀腺素,此型的甲腺低能症
                發生率較低,約為1/50,000∼1/150,000。

         (四)暫時性甲腺低能症(transient congenital hypothyroidism)

                1、母親懷孕時碘缺乏

                2、母親服用抗甲狀腺藥物

                3、母親有自體免疫性甲狀腺炎

                4、不明原因

         治療方式應儘快補充甲狀腺素(L-thyroxine),使病患到達甲狀腺官能正常狀態。病患在一歲以內,應每三個月作一次臨床評估及血液甲狀腺素及甲狀腺促素的監偵,以調整藥量。一歲以後改為每六個月作一次臨床評估及血液監偵。智力評估在三歲以內每半年一次,三歲以後一年一次。一般說來,早期發現早期治療,並定期長期追蹤,預後十分不錯。三歲腦部發育成熟時可以短暫停藥,偵測排除「暫時性甲腺低能症」的可能性。

         由於原發性甲狀腺不能分泌甲狀腺素,或分泌不足時,其血中甲狀腺促素(thyroid stimuiating hormone;TSH)濃度會升高,故新生兒篩檢以血中之甲狀腺促素作為指標。正常新生兒應低於10 mU/L blood,若高於10 mU/L時,則以其濃度高低來作進一步處置的判定標準。但是此篩檢方法對於下視丘一腦下垂體甲腺低能症及甲狀腺促素延遲上升的甲腺低能症無法篩檢出。篩檢陽性個案需要進一步的確認診斷,主要的診斷方法為:

         (一)臨床評估和病理學檢查,了解是否有合併其他先天性的異常。

         (二)詳細的家族史和母親的懷孕史、疾病史。

         (三)測定血清中的甲狀腺素及甲狀腺促素濃度。

         (四)thyroid sonogram或99mTc thyroid scan(後者視情況需要加做)。

 

二、苯酮尿症

        1934年挪威的Dr. Folling在家族性智障病患的尿液中發現有特殊陳腐味道,後來才知道該物質是苯丙酮酸(phenylpyruvic acid),在1937年正式命名為苯酮尿症(phenylketonuria;PKU)。苯酮尿症是一種體染色體隱性遺傳疾病,主要是由於體內苯丙胺酸(phenylalanine;Phe)羥化(hydroxylation)成酪胺酸(tyrosine;Tyr)的代謝途徑機障所引起的先天代謝異常疾病。目前已知有五種不同酶的缺乏會造成此種代謝機障;這些包括有:苯丙胺酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase;PAH)、鳥嘌呤核甘三磷酸環化水解酶(Gtp cyclohydrolase I;GTPCHI)、丙二酮四氫喋呤合成酶(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase;PTPS)、雙氫喋啶還原酶(dihydropteridine reductase;DHPR)及喋呤甲醇胺脫水酶(pterin-4-carbinolamine dehydratase;PCD)。依其缺乏的不同,會有不同的臨床症狀及診斷方法,其治療方法也不相同。第一種苯丙胺酸羥化酶(PAH)缺乏會造成最常見的典型苯酮尿症。其臨床症狀為毛髮展現黃色、皮膚蒼白乾燥及智能殘障的後遺症。根據文獻的報告,歐美的PKU患者約98~99%為此型,其發生率約為一萬分之一,但是有很大的地區和種族上的差異。國內篩檢八十七萬新生兒的結果顯示,PKU發生率約為三萬四千分之一,其中只有約70~80%的患者為典型苯酮尿症。第二至第四種缺乏會造成苯丙胺酸羥化成酪胺酸時必需的輔酶四氫生喋呤(tetrahydrobiopterin;BH4)缺乏。其臨床症狀除了典型苯酮尿症有的症狀外,尚有嚴種的神經學症狀(如抽搐)、生長發育遲緩、易感染等。第五種缺乏雖也會造成輔酶四氫生喋呤的不足,但臨床症狀輕微,可能不需要治療。國內之PKU患者約有20%~30%為四氫生喋呤缺乏型,與西方國家的結果大不相同,特別需要鑑別診斷,以便採取正確的治療方法。

        要預防PKU後遺症的發生,除了必須對症下藥,且愈早治療效果愈好。根據國外文獻報告,患者在一個月內治療,其平均智商為95,一至兩個月大才治療之患者,平均智商為85;而晚期接受治療或未治療者,其平均智商為53-45。根據國內的經驗及國外之文獻,BH4缺乏型的治療預後很好,尤其是神經症狀的控制及生長發育,若在新生兒期即接受治療,其智商更可達到正常人的標準。各類型PKU患者之治療方式如下:

        (一)典型PKU:給予低苯丙胺酸的飲食控制,使血中苯丙胺酸之含量維持在4-8 mg/dL,但亦須考慮蛋白質
              、熱量等營養的均衡,以維持患者的正常生長。飲食控制愈久愈好,至少要維持到六歲。女性個案更
              應持續至生育年齡過後,以避免以後發生母性苯酮尿症(maternal PKU),造成下一代先天殘障兒之產生
              。

        (二)輔四氫生喋呤的合成缺乏型(鳥嘌呤核酶三磷酸環化水解酶、丙二酮四氫喋呤合成酶):給予BH4(1-5
              mg/kg/day),使血中苯丙胺酸之含量至少維持在4mg/dL以下。由於患者會有神經學症狀,須補充中樞
              神經傳導先驅物質,L-dopa (5-15 mg/kg/day)及5-hydroxy tryptophan (4-10 mg/kg/day)、carbidopa
              (1-2 mg/kg/day),神經傳導藥物宜以小劑量慢慢往上加,以達到病患之最大容忍量。

        (三)雙氫喋啶還原酶缺乏型:飲食控治如「典型苯酮尿症」,BH4及中樞神經傳導先驅物質之補充如「輔
              四氫生喋呤合成缺乏型」,並補充folinic acid。

        新生兒篩檢是提供PKU早期診斷的最好方法。最有效的篩檢方法是測定濾紙血片檢體中苯丙胺酸的含量,當濃度高於2 mg/dL blood 時應進一步複查。苯丙胺酸濃度若有持續上升之現象,即應進行確認及鑑別診斷。在新生兒期篩檢這類胺基酸代謝異常的疾病時,必須注意個案是否已攝取了足夠的蛋白質(餵奶48小時以上),以避免偽陰性的產生。PKU確認及鑑別診斷的項目應包括有:

        (一)接受經有專科訓練的小兒科醫師臨床評估。

        (二)血液胺基酸分析。

        (三)尿液有機酸氣相層析質譜分析(GC/Mass)

        (四)尿液高效液相層析(HPLC)定量新喋呤(neopterin;N)和生物喋呤酶(biopterin;B)之含量,並計算生喋呤
              所佔之比例B%=[B/(B+N)]×100%。

        (五)紅血球DHPR活性定量。

        (六)BH4的口服負荷試驗(BH4 loading test):血液中苯丙胺酸的濃度在口服BH4 (7.5 mg/kg) 4-6小時後,降
              至2 mg/dl以下,表示個案對BH4的服用有反應(responsive);若苯丙胺酸完全無降低現象,即表示個案
              對BH4的服用無反應(nonresponsive)。

        經由以上之評估及檢驗,若血中苯丙胺酸升高,但酪胺酸正常或偏低,且尿中有苯丙酮類異常代謝產物時,可以推斷為PKU的病患。並可進一步鑑別個案為何種型態的苯酮尿症。鑑別方法如下:

        (一)典型PKU:B%正常(或偏高),BH4的口服負荷試驗無反應,DHPR活性正常。

        (二)GTPCHI缺乏型PKU:B%正常,但是N及B之含量很低,BH4的口服負荷試驗有反應,DHPR活性正常。

        (三)PTPS或SR缺乏型PKU:B%<5%,BH4的口服負荷試驗有反應,DHPR活性正常。

        (四)DHPR缺乏型PKU:B%>80%,BH4的口服負荷試驗部分反應,DHPR活性很低。

        (五)PCD缺乏型PKU:在尿液高效液相層析圖譜中,出現有大量7-生物喋呤(7-biopterin)物質。

三、高胱胺酸尿症

        高胱胺酸尿症(homocystinuria)是另外一種體染色體隱性遺傳的胺基酸代謝異常疾病。主要是由於「胱硫醚合成酶」(cystathionine--synthase)的功能缺乏,造成高半胱胺酸(homocysteine)合成胱胺酸(cystine;Cys)的過程中發生機障,在體內堆積甲硫胺酸(methionine;Met)、高胱胺酸(homocystine;Hcy )、高半胱胺酸及複合雙硫化合物(Mix disulfide)等異常代謝產物。該病在歐美白人的發生率約為二十萬分之一,臺灣地區的發生率可能更低一些。患者會由尿液中排出大量的高胱胺酸,如未及早治療,會有智能不足、骨骼畸型、眼球水晶體脫位、心臟血管疾病及血栓等臨床症狀。

        有部分的高胱胺酸的患者,在服用高劑量的維生素B6(VitB6)之後,血中的甲硫胺酸及尿中高胱胺酸會降低。又有研究報告口服甜菜鹼(betain)可將高胱胺酸轉變成甲硫胺酸。如果患者對於維生素B6有反應,治療方式以口服維生素B6,並合併維生素B12、葉酸(folic acid)及甜菜鹼之補充。如果患者當維生素B6加到1000 mg/day時仍無反應時,應開始以低甲硫胺酸飲食進行飲食控制治療,並補充胱胺酸和服用甜菜鹼。應定期監偵血中甲硫胺酸及尿中高胱胺酸,並會診眼科和心臟血管科,以了解控制之療效。一般說來,若為飲食控制型的個案,預後不是很理想。若早期發現早期治療,智能方面尚佳,眼睛的病變則較難避免,控制的愈嚴謹,後遺症的程度也愈輕。

        新生兒篩檢方法是測定濾紙血片檢體中甲硫胺酸的含量,當濃度高於1 mg/dL blood 時應進一步複查,甲硫胺酸濃度若有持續上升之現象,即應進行確認診斷。確認診斷除了小兒專科醫師的臨床評估之外,實驗室的確認方法為分析血液及尿液中相關胺基酸的含量,或直接測定表皮細胞中「胱硫醚合成酶」的活性。

 

 四、半乳糖血症

        半乳糖血症(galactosemia) 是一種體染色體隱性遺傳的醣類代謝異常疾病。由於半乳糖(galactose)轉變成葡萄糖(glucose)的代謝途徑發生機障,導致體內半乳糖的堆積。目前已知有三種酶缺乏會造成此代謝機障:半乳糖激酶(galactokinase)、半乳糖-1-磷酸尿醯轉移酶(galactose-1-phosphate uridyltransferase)及尿B二磷酸半乳糖-4-表異構酶(UDP galactose-4-epimerase)。其中以半乳糖-1-磷酸尿醯轉移酶缺乏最為常見。此疾病歐美白人約為十萬分之一,國人的發生率可能更低。半乳糖-1-磷酸尿B醯轉移酶缺乏的患者,於出生時無異狀,餵乳數天後發生嚴重吐奶、呈昏睡狀,之後會有肝脾腫大、黃疸,嚴重的病歷會因血液感染而死亡。症狀較輕而存活的個案,會有生長發育及智能的障礙、白內障及肝硬化等症狀。半乳糖激酶缺乏型患者大多屬於臨床症狀較輕的病例。尿B二磷酸半乳糖-4-表異構缺乏的個案,一般說來不會出現臨床症狀。近年國外雖有少數患者出現智障後遺症的報告,乃建議該型可能仍應治療。

        半乳糖血症的治療一般是以不含半乳糖食物進行飲食控制治療,如母乳、牛乳、乳製食品、動物內臟等均應禁食。嬰兒可用豆奶(例如新素美、愛心美、AL 110等)替代牛、母乳餵食。應定期監偵血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸鹽(galactose-1-phosphate)之含量,並會診眼科;國外有的單位監偵尿液中galactitol含量。近年來國外有文獻報告,單靠飲食限制半乳糖攝取的治療法,對於典型半乳糖血症(galactose-1-phosphate uridyl- transferase缺乏) 患者雖可預防新生兒期的急性症狀,但是在成長後約有一半的患者會有卵巢功能早期喪失(女性)、語言障礙、運動神經失調及學習方面的問題。因而推斷可能需要其他的療法補助(例如:補充Uridine),目前尚在研究中。

        新生兒篩檢方法是測定濾紙血片檢體中半乳糖及半乳糖-1-磷酸鹽的總含量,當濃度高於8 mg/dL blood 時,應分別定量篩檢檢體中半乳糖及半乳糖-1-磷酸鹽的濃度。半乳糖濃度若有明顯偏高之現象,應立即電話追蹤個案以確定個案是否已有臨床症狀,有症狀者應先採集複檢血片檢體後立刻治療,之後再進行確認診斷工作。實驗室的確認方法為分析血液中半乳糖及半乳糖-1-磷酸鹽的濃度及定量半乳糖激@或半乳糖-1-磷酸尿B醯轉移@的活性。

 

五、葡萄糖-六-磷酸鹽去氫@缺乏症

        葡萄糖-六-磷酸鹽去氫@(glucose-6-phosphate dehydrogenase;G6PD)缺乏症是一種很常見的性連(X-link)遺傳的先天代謝異常疾病。G6PD是紅血球分解葡萄糖代謝過程中的一種重要的@。當紅血球中麩胱甘C(Glutathione, G-SH) 被外來氧化物氧化後,由於G6PD的缺乏而不能重新被還原成G-SH來保護血球細胞膜而產生溶血現象。世界各地都有G6PD缺乏症患者,尤其是地中海沿岸、非洲及東南亞地區,台灣的發生率約為2%。有些患者吃蠶豆後會引起急性溶血現象,所以有人也稱之為「蠶豆症」。

        G6PD缺乏症為引起國人新生兒嚴重黃疸最重要原因之一。產生黃疸之新生兒可以照光或換血來治療。但如延遲治療時機,則有發生核黃疸之慮,更甚者死亡。核黃疸是一種相當嚴重的疾病,其後遺症有聽力障礙、手足徐動症及最嚴重之心智障礙等。

        G6PD缺乏症患者應避免那些有可能引起溶血的藥物(如:抗瘧疾藥、磺胺劑類等)或食物(如:蠶豆)。新生兒篩檢發現之G6PD缺乏的嬰兒患者,特別應避免接觸奈丸(臭丸),並詳細觀察其黃疸之發生,即時予以治療,以防止核黃疸之產生。對於病患家屬,應提供遺傳諮詢之服務。若有細菌、病毒感染、糖尿酮體酸中毒和肝炎時,應該注意治療。若引起溶血,其處理的原則和一般溶血性貧血一樣。

        新生兒篩檢以@反應螢光分析法來判斷血中G6PD之活性,若呈微弱螢光或無螢光即為陽性個案,應進一步定量其紅血球中G6PD的活性。不過,大約只有20%左右的女性雜合子(Heterozygote)可被篩檢出,而且在確認診斷時,常需以雙親的紅血球G6PD活性來協助判讀。目前確認診斷的方法已研發至分子生物(基因突變型)的層面,其中有七種中國南方人常見的基因突變型約可涵蓋80%臺灣地區的G6PD基因突變型,此方法將來可能可以應用在臨床的常規檢驗上。

 

 


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