新生兒先天性代謝異常疾病篩檢作業手冊


壹、遺傳疾病簡介--兼談新生兒篩檢的意義

 

武光東教授

一、遺傳疾病的種類

        嚴格講來,沒有一種病是100%的遺傳病,也沒有一種病是100%的非遺傳病。所有的疾病都是分怖在一條譜帶上(圖一)。


圖一、疾病的分佈譜帶

        在帶的一端為環境因素(E),在帶的另一端為遺傳因素(G)。凡靠近G端的就是遺傳病,如苯酮尿症,半乳糖血症是;凡靠近E端的就是環境病或非遺傳病,如胃潰瘍,肺結核是:落在譜帶中間的疾病,遺傳因素和環境因素都扮演著重要的角色,如糖尿病和高血壓是。在遺傳疾病中,有的是由染色體數目異常或構造異常所引起,或者由於某一基因發生突變所誘致,後者特別稱曰單因子遺傳或孟德爾式遺傳(Mendelian inheritance)。孟德爾式遺傳中又可分為(一)體染色體顯性(autosomal dominant)遺傳,如亨丁頓氏舞蹈病(HuntingtonSs chorea)此病代代相傳,男女患病機會相等;(二)體染色體隱性(autosomal recessive)遺傳,如纖維性囊腫(cystic fibrosis);(三)性連遺傳,亦有顯隱之分,如為隱性,患者多為男性,如血友病(hemophilia)。此外,有許多疾病是因複雜的遺傳因素和複雜的環境因素交互作用而來的,通稱為多因子遺傳(multifactorial inheritance)病。大家公認許多常見的先天異常(如幽門狹窄和先天性心臟病),或某些精神疾病(精神分裂和精神病)及慢性病(高血壓、胃潰瘍和冠狀動脈疾病)均屬此類。但遺傳疾病每當雜異性(genetic heterogeneity),由臨床診斷可能為一種病,但其真正成因可能不盡相同。因此遺傳疾病之正確診斷須經更精密之研究方能定論。 單基因遺傳病的個別發生率雖低,但其種類卻甚多。據McKusick氏1992年的資料顯示,總數巳達五千七百多種。其中絕大部份均病情嚴重,沒有一種可以治癒,僅有極少數是可以治療的。

二、遺傳疾病的發生率

        許多的調查研究顯示、在新生嬰兒中至少有1/50患主要的先天性異常,1/100患單基因疾病,1/200患嚴重的染色體異常疾病。就染色體而言,產前異常的情形更為嚴重。早期自然流產的胎兒,60%以上有染色體異常。若以特定染色體加以比較,自然流產者可比新生兒異常者高出很多倍。譬如唐氏症(Down syndrome)約3-4倍,透納症 (Turner syndrome)在150倍以上。除上述多一條或少一條的染色體異常外,自然流產中次常見的為三倍體(triploidy)和四倍體(tetraploidy)在人類中,這些多倍體的受精卵均無法存活。在死胎(stillbirth)和死嬰(neonatal death)中,若干調查顯示染色體異常率在6-7%之間,其中1%為性染色體異常(活嬰僅佔0.21%),3%為體染色體多了一條(活嬰為0.12%),所餘為各種其他異常。上述資料顯示,絕大多數的染色體異常均有致死的作用,在懷孕早期或晚期發生自然流產,只有一小部份會發生在活嬰中。 有關單基因遺傳疾病的發生率,過去雖有很多研究,但估算率均較實際為低。推其原因,一方面許多這類疾病發病較晚,同時鑑定亦很難完全。如果我們將晚期發病的疾病,如血膽固醇過高(2/1,000),亨丁頓舞蹈症(0.5/1,000),多囊性腎病(0.8/1,000)和纖維神經瘤病(0.4/1,000)等包括在內,較新的估計是體染色體顯性病發生率為0.7%,體染色體隱性病約為0.25%,性連遺傳病約為0.05%。上述發生率之估算族群係以西方人為準,但是若干遺傳性疾病(如纖維性囊腫,鐮形紅血球病及Tay-Sachs病)在不同人種及不同地區均有顯著的發生率差異。 就主要的先天異常而言,凡嬰兒多在醫院出生的地方,其發生率的估算即相當可靠。雖在不同人種、不同區域亦有相當變異。譬如神經管缺損(無腦症和脊柱裂),愛爾蘭人的發生率是北美洲黑人的10倍,但大多數人群總發生率約為2%。

三、遺傳疾病與嬰兒期死亡的關係

        在巳開發的西方國家,由於物質環境的改良,營養的無虞匱乏和傳染病的獲得控制,遺傳疾病在嬰兒死亡的原因中扮演著越來越重要的角色。環境因素與遺傳因素對於英國兒童死亡的重要性隨著時代不同而有顯著的改變,其詳情見表一:

表一、在英國醫院中導致嬰兒死亡的遺傳因素與非遺傳因素的百分比

 
新堡
愛丁堡
 
-1914
-1954
-1966
-1967
非遺傳因素
83.5
62.5
58.0
50.0
遺傳因素
單基因
2.0
12.0
8.5
8.9
染色體
2.5
2.9
多因子
14.5
25.5
31.0
38.2

        但是在落後國家,情形則大不相同。譬如在印度Madras地方,1976年醫院內嬰兒死亡的資料顯示,有95%的死亡原因是由於非遺傳因素,通常都是傳染性疾病,而遺傳性致死的病例尚不到5%。由此可知,生活狀況愈改善,營養條件愈好,遺傳性疾病的重要性亦愈顯著。

四、遺傳疾病與罹病率

        據若干調查顯示,每10個患病幼兒中,至少有一個是由部份遺傳因素所引起;每20個患病嬰兒中,有一個全由遺傳因素所導致。在成人病患中,由單基因或染色體異常所導致的一般在1%以下。究其原因,一方面許多遺傳疾病導致早期死亡,在成人中不會出現;另一方面許多遺傳疾病很難加以診斷,而未能作正確歸類。因此在成人病患中,真正遺傳病發生率較現今估算者為高。

五、遺傳疾病的防治

        遺傳疾病種類繁多,但可治療的極其有限,可治癒的還在實驗階段,為了減少殘障人口以提高人口素質,增進家庭和社會福祉,預防遺傳疾病患者的出生成預防患者的發病遂成了人口政策中重要的一環。預防的途徑包括遺傳諮詢,避免近親結婚,婚前檢查,產前診斷和新生兒篩檢。諮詢在為患者及其家屬提供正確的知識,協助生育計畫的決定,舒解精神壓力。婚前檢查適用於健康但可能帶有隱性致病基因的人。如未婚男女同時帶有一個此種基因,後代中有1/4患病的機會,因此應作必要的考慮和準備,以避免殘障者的出生。產前診斷適用於染色體異常的胎兒或若干代謝性疾病,希望用流產的方式來中止患者的出生。新生兒篩檢為本研究工作之主體,玆特於下節中詳述。

六、新生兒篩檢之意義

        一般而言,新生兒篩檢具有預防與治療的雙重目的。對於某種遺傳疾病是否要作篩檢,其標準有三:(1)該疾病的發生率是否很高?從事全面篩檢在實用上是否有必要?(2)該病一旦查出,是否有治療的方法?(3)如不及時治療,是否會急速惡化而導致嚴重後果?遺傳疾病種類很多,但目前能治療的仍為數甚少,新生兒篩檢主要係以先天性代謝異常疾病為對象,然亦旁及其他,諸如先天性甲腺低能症(congenital hypothyroidism),血紅素病症(hemoglobino pathesis),抗胰蛋白酵素缺乏症(*-antitrypsin deficiency),纖維性囊腫和肌肉衰萎症(Duchenne muscular dystrophy)。在目前從事新生兒篩檢的國家,其所篩檢的項目及所使用的方法每隨區域不同而可能有所差異。 大規模篩檢始於1960年代。Guthrie氏於1962年發展出用細菌生長抑制法(bacterial inhibition assay)來測量血液中苯丙胺酸含量以偵測苯酮尿症(phenylketonuria)患者,為篩檢新生兒胺基酸代謝異常開啟了一個新紀元。目前此法已可以應用於苯酮尿症,楓漿尿症(maple syrup urine disease),組胺酸血症(histidinemia),半乳糖血症(galactosemia),高胱胺酸尿症(homocystinuria)等。除胺基酸代謝異常疾病外,其他代謝性疾病的篩檢始於1970年代中期。 Dussault氏於1974年發明放射免疫法(radioimmunoassay)來檢測先天性甲腺低能症。此症雖只有小部份係由遺傳因素所引起,但因為在人群中的發生率甚高,近年來巳在世界各地從事新生兒篩檢的地區列為優先的篩檢項目。綜合歐美各國用血液篩檢所得各病之發生頻度如表二。


表二、幾種常列為新生兒篩檢對象的疾病
在新生兒中的發生頻度

病 名
發生頻率

先天性甲腺低能症

1:4,000-1:5,000

苯酮尿症

1:13,000

半乳糖血症

1:50,000

楓漿尿病

1:170,000

高胱胺酸尿症

1:200,000

        表二之各病目前在世界各國多列為新生兒篩檢對象,在「中國人口遺傳疾病調查研究」計畫中亦然。本手冊對於各病之篩檢方法均將詳為介紹。新生兒篩檢工作所涉甚廣,實驗室的初檢和複檢只是整個工作中的一小部份,不過也是最重要的一部份。此外尚涉及組織、教育、諮詢、追蹤、治療、評估等事。必須政府與民間,醫務人員和研究工作者群策群力,共同合作,方克有濟。深望際此優保健工作發軔之始,吾人能積極參與,以期在數年之內,能將之導入正軌,造福社會。

 

 


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